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【重磅】治愈肺结核及纤维化的新发现：仅加用了一种廉价的“穿肠蛋白酶”
2016年10月20日
下面向大家介绍一位中国医生在临床中的一个新发现，以及笔者的理解和思考，希望引起药物研发者的注意和思考。
一、治愈肺结核及纤维化的新发现
一位传染科临床医生尝试对肺结核治疗方案做了小改变：在肺结核的传统治疗药物基础上加服了“复方菠萝蛋白酶肠溶片”，即异烟肼＋利福平（或利福喷丁1＃qd）＋乙胺丁醇＋复方菠萝蛋白酶肠溶片（2＃tid），疗程9个月。
结果惊奇地发现新治疗方案疗效显著：（1）一些多年来迁延不愈的肺结核病人已经治愈，部分治愈病人肺内钙化和纤维化病灶消失，胸片复查完全正常；（2）一些结核性胸膜炎病人，胸片复查胸膜增厚阴影消失；（3）许多肺结核病人仅仅治疗2～3个月后胸片复查，就发现病灶明显吸收好转；（4）传统治疗方案2～3个月后复查胸片，基本看不到病灶吸收好转；（5）很多病人复诊时反映体重明显增加。
二、临床医生的治疗乙肝试验构思
这位医生想将治疗肺结核及纤维化经验移植到治疗乙肝及纤维化中，他写在《爱爱医医学论坛》上的试验构思如下：
（1）当前乙肝研究都集中在抗病毒上，药物副作用多，疗程长，病毒易变异、耐药；（2）与治疗肺结核一样，在抗病毒常规治疗的同时，加用“复方菠萝蛋白酶肠溶片”兼治肝纤维化，并观察疗效；（3）入选病例为肝功能正常的乙肝病毒携带者，或肝功能轻度异常的乙肝患者（指谷丙转氨酶轻度增高），且PT、TT时间正常（大部分乙肝病毒携带者的PT、TT时间正常）；（4）加服复方菠萝蛋白酶肠溶片（2-3＃tid），治疗复诊和观察为3个月、6个月、1年和2年；（5）不要选择肝硬化患者，因为其肝脏凝血因子减少，PT、TT时间廷长，因为菠萝蛋白酶影响凝血功能，有导致出血倾向；
三、菠萝蛋白酶的化学成分、药理和毒理
笔者对菠萝蛋白酶有较深的了解，根据文献现将菠萝蛋白酶药理和毒理简述如下：
（1）化学成分：从菠萝果实、茎叶中提纯的平均相对分子量约为30kD的巯基蛋白酶。
（2）溶解纤维蛋白：口服吸收后能溶解组织细胞间隙阻塞的胶原蛋白及血纤维蛋白，但不破坏凝血系统中的纤维蛋白原，进而疏通体液循环。
（3）降解免疫复合物：降低IL-10基因缺陷慢性结肠炎模型小鼠炎症反应，提高模型小鼠成活率；可治疗人骨性关节炎，与非甾体抗炎药 NSAIDs疗效相同；可能通过水解免疫复合物发挥疗效。
（4）抑制血小板聚集及抗凝血：能阻滞血小板粘聚，减轻心脏动脉硬化，减少短暂性缺血发生，缓解心绞痛，可防治血栓性中风与心脏病。
（5）降血脂及抗动脉粥样硬化：能降血脂及抗动脉粥样硬化；可治疗人高脂血症尤其是高胆固醇血症患者；在体内外能降解兔动脉硬化斑块，增强血管壁渗透性，提高血液流动性。
（6）疏通微循环及降血压：能溶解纤维蛋白性血栓，增强组织通透性，疏通微循环及降血压；治疗血栓脉管炎、血栓静脉炎、眼底静脉栓塞、痔疮等都有较好疗效；可显著改善大鼠热缺血性肝脏和肝贫血/再灌注损伤后微循环；治疗心绞痛患者，可显著降低心肌梗塞和心绞痛风险。
（7）抑制炎症及消除水肿：能替代类固醇止痛消炎药，有效治疗多种组织炎症水肿；临床上能治疗肌肉损伤、外伤血肿、术后发炎水肿、关节炎、鼻窦炎、口腔炎、血栓静脉炎、糖尿病溃疡及痛风。
（8）促进外伤、骨折等创伤愈合：治疗运动血肿瘀伤，可加速消除瘀伤和疼痛，显著消除骨骼肌钝伤水肿、减轻静息疼痛、运动疼痛及触痛；改善创面微环境，加快创伤愈合。
（9）抗肿瘤：有抗肿瘤活性。可诱导K562细胞向红系和粒/巨噬系两个方向分化；可抑制乳腺或卵巢肿瘤转移；抑制小鼠刘易斯肺癌细胞转移。
（10）抗菌：能治疗肠产毒性大肠杆菌性猪腹泻，其作用被解释为水解小肠糖蛋白受体和粘附因子使肠产毒性大肠杆菌受体失活，从而防治猪腹泻。
（11）毒性、副作用和变态反应：毒性很低，副作用很少。小鼠灌胃给药LD50>10g/kg；大鼠灌胃给药LD50>10g/kg；大鼠3mo毒理试验，主要器官未见病理性变化；以750mg/kg/d给狗服用，6mo没有发现有毒副作用；以1.5g/kg/d给大鼠服用，无致畸或无致癌作用；人临床试验无毒副作用，服用菠萝蛋白酶460mg/d，对血压或心率无影响，但达1840mg/d时，心率增加且与剂量成正比，但血压则变化；酶粉吸入呼吸道易致过敏，尤其是IgE介导的过敏，因此要严格预防吸入酶粉；口服不会过敏，但极少数人口服会引起过敏；极少数人食用酶处理食品会引起过敏。
（12）药代动力学：未失活时是一种“穿肠蛋白酶”，在肠道以原型药物形式被整分子吸收入血，吸收效率（生物利用度）为40%，半衰期为6～9h。
（1）炎症是人体免疫系统工作时的生理反应，是人体正常的防御机制。
（2）病原微生物、抗原蛋白等外源物进入人体时，免疫系统就会战斗动员，出动T细胞、B细胞、巨噬细胞等各类兵种以消灭入侵者，战斗中不仅仅要杀死敌人，而且要吞噬清除凋亡细胞残骸。
（3）当敌我双方战斗长期相持不下时，导致炎症慢性化，这时人体会采取纤维化的围堵防御策略，成纤维细胞产生大量胶原纤维缠绕包裹致病因子，将外源物与正常组织隔离开来，炎症组织会逐步纤维化。
（4）纤维化有好处，又有坏处。好处是纤维化防止致病因子扩散扩展，坏处是纤维化阻挡了助攻药物攻击杀灭致病因子。
（5）治疗肺结核很有效方案是杀菌药与溶胶原纤维药联用，治疗乙肝也是同样思路。
纤维化、淀粉样变性、免疫复合物等的大量形成是出现病理后人体进行正常防御的结果。区别的是致病因子不同和防御蛋白不同（胶原蛋白、纤维蛋白、免疫球蛋白、淀粉样蛋白等）。我们除了要研发对付致病因子更安全有效的药物，还要研发水解胶原蛋白、纤维蛋白、免疫球蛋白、淀粉样蛋白等更安全有效的“穿肠蛋白酶”，当两类药物联用治疗这些难治性疾病时，疗效才是最优的。